编者按：

2023年1月15日，绿叶制药集团自主研发的新药Rykindo®正式获得美国FDA的上市批准，这是首个由中国药企自主研发并在美国获批上市的中枢神经系统治疗领域的新药，也是首个根据505（b）（2）条款获得FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品，标志着绿叶制药乃至中国药企在这个领域的零突破。Rykindo的在美成功获批凝聚了众多绿叶人十一年的心血和付出，本月采访我们有幸邀请到项目的3名同事，从不同角度为大家分享这个历尽艰辛的项目的过去、现在与未来。

从左至右依次为国际临床开发部高级总监董英，LY03004项目经理史亚楠，国际业务BD副总裁Paul Buckley

 

Q： 热烈祝贺Rykindo在美成功获批上市，也感谢三位同事接受本月采访，为我们带来LY03004项目组的故事，请先向大家做一个自我介绍吧。

P：我叫Paul Buckley，2016年加入绿叶担任企业和业务发展副总裁一职。也正是这一年，绿叶开始向海外市场进军并收购了第一个国际业务—Acino。此后我开始参与公司的收并购以及商业工作，包括阿斯利康的思瑞康业务收购。加入绿叶前，我曾在默克、惠氏、辉瑞、Perrigo等公司工作，涉及工程、生产、BD、企业发展等职责。

我于2018年开始参与LY03004项目的工作。最初我们同外部咨询公司一起完成了Rykindo的产品预测，根据产品定位制定初步的市场策略和项目计划。2019年开始着手搭建商业团队，然而这个项目在收到了FDA的第一次CRL后一度进度延迟。今年1月我们收到了产品在美获批的消息，便开始再次准备相应的加速上市工作。

史：我是史亚楠，2013年博士毕业后一直从事药物递送系统的研究；2015年3月入职绿叶制药研发制剂研究中心并加入了LY03004项目组，最初负责制剂开发报告，后来负责了NDA的整个CMC资料，以及IMPD，PAI检查现场记录及研发协调，目前是该项目的项目经理（PM）。

董：我是董英，2017年9月加入绿叶制药，目前担任国际临床部高级总监。我曾在卫材、Deciphera等制药公司担任过重要职位。入职不久我就加入了LY03004 NDA申报小组，帮助撰写临床部分的申报资料，并负责标签的撰写工作。在随后的两次重新申报的过程中我都是作为国际临床团队的负责人和国内团队密切配合，胜利完成了申报的任务，并有幸见证了LY03004作为绿叶制药第一个自主研发的产品在美国上市。

Q：当你们听到Rykindo在美成功获批时是怎样的心情？这个获批对你而言有怎样的意义？

董：当听到Rykindo获得FDA批准的那一刻，我觉得有点像产后那一刻的轻松。因为已经是美国东部周五的傍晚，我只给团队中还在等消息的国内外成员发了一个短信：“批了！”，之后我的心情只有一个词来形容-“今夜无眠”。Rykindo®的获批不仅是绿叶制药，也是整个中国医药行业国际化的重要里程碑，这一历史性突破表明了绿叶在CNS领域的新药研发实力，是每个绿叶人的骄傲，更为绿叶国际团队在海外的发展鼓舞了士气。通过这次申报获批，我们体会到不言放弃才能成功的道理，Rykindo的获批并非坦途，这11年我们经历了很多的坎坷和挫折，但却从未放弃。国内和国际团队以执着的精神通力合作，每一次递交申报资料过程中都对药监局的要求进行认真和深入的解读，寻找最合理的答案，对数据进行严谨细致的分析，以确保找到最满意的答复，这也让我们深刻地认识到只有众志成城，才能无坚不摧。

史：那晚我们一直在等待FDA的消息，直到凌晨4点多我们的同事还在和FDA沟通，听到获批的消息是中国早上6点多，当时我都激动地跳起来了。这个项目对我们而言，就像自己的孩子，大家都在它身上倾注了很多心血。不记得有多少个夜晚，大家为了推进项目挑灯夜战，全力以赴。Rykindo成功在美获批对我们的工作而言是一个振奋人心的肯定，因为在此前项目推进过程中，我们受到了很多的质疑和挑战，很多国际大公司的产品都被FDA拒批，作为本土企业自主研发的产品获得FDA的批准又是何等困难。Rykindo成功在美获批让我们终于可以自豪地说，中国第一个在美获批的复杂注射剂属于绿叶制药！“道阻且长，行则将至”，和项目组的每一位成员一样，我在这个过程中得到了历练和成长，让我更有信心去推进今后的项目！

P：刚听到这个消息时我是既吃惊又兴奋的。我们收到的第一封CRL所提出的问题是合理的，我们需要就此逐一解决并回复。第二次的CRL正值新冠时期，FDA并不急于审批。但好消息是现在的市场格局并没变，长效注射剂的市场仍在持续增长，对我们最有威胁的仿制药还没上市。Rykindo的在美获批对绿叶而言具有非常重要的战略意义。我们向世界证明绿叶有能力和技术让这样一款复杂制剂在美成功获批。这不是简单的口服制剂，而是非常复杂的产品。它的获批对公司而言是极具意义的战略性成功，标志着绿叶从此迈入国际市场的竞争。同时也让我们对于未来的产品充满信心。我非常期待接下来的商业化工作，希望Rykindo可以取得战略和商业意义上的双成功。

Q：您的日常职责是负责各项目在海外的临床运营工作，作为该项目在美国的临床负责人，您觉得LY03004和其他项目相比，最大的不同和挑战是什么？

董：作为该项目在美国的临床负责人，我认为LY03004项目和目前在欧美正在进行的其它项目相比，最大的不同和挑战体现在几个方面：

首先，LY03004是一种以微球做载体的复杂长效缓释制剂，由于药物释放行为的相对复杂性，美国FDA在NDA审评过程中会更加关注药物释放在人体试验中所表现的特征及临床治疗的安全性和有效性。因此我们准备申报材料的过程中进行了细化的数据分析，国内外PK团队为此做了大量的工作，熬过了很多不眠之夜。

其次，这个项目的时间跨度长，关键临床试验在2015年已经完成，国际临床申报项目组成员中没有人参加过美国LY03004临床试验的执行过程，当时的试验数据格式也不能满足申报的要求。作为绿叶向FDA提交的第一个NDA，没有先前经验可以借鉴，小组成员的背景和经验也都不尽相同，在短时间内要让大家凝聚在一起，达成共识，顺利完成申报资料的准备工作，也有很大的挑战性。因此国际临床，特别是统计团队立即制定数据提交策略。我们对申报材料的数据要求进行了多轮分析和讨论，评估数据中可能存在的不足，探讨审评过程中可能被监管机构关注的问题，不断对数据分析进行完善。经过3个多月的努力，完成了申报数据包的整理、审核和提交任务，并确保数据的完整性、准确性与合规性，为成功递交申报资料打下了坚实的基础。

国内外团队共同庆祝FDA-NDA申报成功

最后，Rykindo虽然是在美国申报上市，但它的获批是基于全球性临床数据。在审评期间，FDA也要求我们提供中国和欧洲的临床试验数据，以及Rykindo在中国上市后的安全数据，这无形中也为整个申报过程增加了难度。不仅中国的临床试验数据要进行全面的翻译校正，临床团队还要对中国及欧洲临床试验的部分数据进行重新分析，以便有针对性地回答FDA在审评过程中提出的诉求。国内国际临床团队不惧挑战，通力合作，在有限的时间内完成了数据分析并向FDA提交了满意的答复，顺利过关。

美国办公室整理出的部分LY03004注册资料

Q： 作为项目的PM，相信您一定也有很多或苦或甜的难忘经历， 可以为我们分享一些印象深刻的故事吗？

史：俗话说“万事开头难”，LY03004作为国内首个闯美的复杂注射剂，在开拓的过程中遇到了很多的困难。我们这个项目于2015年8月完成了临床试验，满足生产条件之后就可以提交NDA了。但当时最大的问题是没有商业化车间，项目组讨论了很多方案，最后综合多个因素决定在公司建立一个符合GMP标准的微球生产线。最初大家对于这项任务都没有经验，过程中也曾屡次碰壁，后来由李又欣博士进行统一的推进和管理，大家才逐渐将思路捋顺.

另一件事发生在LY03004收到FDA的第一次CRL之后，虽然这对于一般的药物申报来说是很正常的反馈，但是项目组在这一时期多多少少还是受到了一些来自外部的质疑。在李博士的带领下，大家顶住了压力，以沉着冷静的态度去面对FDA的问题，我们做了大量的试验去验证并回复疑问。对于项目组来说这是一段很艰难的时期，但我们还是逆风而上，克服困难。这两件事情给我的感触就是坚持，药物开发是一个艰难且漫长的过程。正如我刚才所说，这个项目就像是我们的孩子，不管在他成长过程中受到过多少质疑，我们仍然非常爱他相信他。我已经记不清有多少个白天夜晚，中美两国的同事在一起不分昼夜的沟通实验结果，讨论解决方案，大家都全力以赴的去做这个项目，坚持向前才最终促成了项目的成功。

NDA资料审稿会，深夜12点中国团队仍在和美国同事进行沟通

Q：产品商业化将是另一段漫长而艰辛的路程, 您对于Rykindo在美国市场的前景有信心吗?我们将如何为这款产品打入美国市场做好准备? 

P：从难度上而言，产品商业化并没有研发那样艰难。但是商业化需要大量的资源去支持我们加速完成各项上市前的准备活动。通常一款产品上市需要24-36个月的准备期，但目前我们只有6个月，所以我们要选择一个模式达成目标：通过有能力推广产品的合作伙伴以获得良好的经济价值。我们将在近期敲定产品的商业化模式。

美国是全球最大的LAI（长效注射制剂）市场，价值48亿美元，且该市场仍以每年9%的速度不断增长，第二大市场西班牙的市值为3.5亿美元，由此可见美国市场在LAI领域的重要性。因此即便Rykindo能从这个巨大的市场中分得一小块份额，对于我们而言都已经是非常巨大的成功。我们还将基于这一产品搭建基础设施，为未来的其他产品铺路。

Q：刚才几位都提到了项目过程中的国内外团队的配合协作，你们如何看待这个项目的团队合作？对于成功的团队协作而言最重要的因素是什么?

史：在这个项目的申报过程中，中美团队配合默契，大家都有共同的使命感，共同协作推进项目。在过程中偶尔也会意见不同的时候，作为这个项目的PM要起到协调的作用。出现这种情况时，我首先要对有分歧的问题进行调研和了解，理清思路，之后再和相关部门的领导沟通并获得他们的认可。谈到成功的团队合作，我认为需要做到这几点，首先是有共同的目标，共同的愿景；其次要有核心的领导和良好的决断力，例如在2019年申报NDA时，李又欣博士是全球研发总裁，他统一领导并决策，在后来和FDA沟通复杂的情况下，做出了果断和有效的决策。第三就是各个团队都各尽其职，相辅相成，这样才会产生1+1>2的效果。

LY03004项目组赴美参加Pre-IND会议

董：这个项目使我对团队协作的重要性深有体会。药物研发是一个艰难漫长的过程，不仅需要每个团队成员的专业素质和能力，更需要跨部门的合作，才能达到既定的目标。绿叶制药战略性的海外开发有其特殊性，海外临床和注册团队相对独立，人力非常有限，而且有很多信息需要从国内获取，所以中美团队的紧密协作体现在了申报的每一个阶段。首先是国际注册团队与国内非临床和CMC团队的协作。国际注册团队的成员大多有着丰富的海外注册及法规的经验，在申报材料准备过程中起到重要的指导和把关的作用。国内各团队积极配合，及时提供所需的材料，以保证相关的申报资料如期完成。再有就是在后期补充申报材料的过程中，国内临床、PK及药物警戒团队给与了大力支持。在中美团队协作的过程中，每一个参与的成员都尽心尽力，保持求实探讨的精神，不推诿责任，使得整个申报过程能得以顺利推进。对于成功并且高效的团队协作而言，最重要的因素是彼此信任，公开透明，目标一致和责任心，这几个要素在中美团队之间的协作中都体现得非常完美。

P：由于Rykindo的商业团队刚刚组建，我就以思瑞康为例让大家了解我们的团队管理方式，Rykindo日后的模式将与此相似。针对思瑞康这一产品，我们搭建了一个全球的商业和职能团队，包括来自拉美、亚太以及中国等国家地区的员工。经过一段时间的磨合，现在团队已经非常高效。我认为团队成功的关键在于密切的沟通。在这样一个大型的跨职能团队里，我们需要花时间去克服语言和文化差异所带来的挑战。但随着时间的推移，大家逐渐掌握了默契配合，有效推进任务的工作方式，这使得我们可以更加快速的做出决策，推动流程，达成目标。根据我的经验，一个团队中合适的人会留下来，而不合适的人最终总会离开，这有助于整个团队高效有效的完成任务。过去的这几年，思瑞康团队有一半的员工都是通过Zoom和我沟通对接工作，但我们依然可以确保顺利完成工作。我相信假以时日，Rykindo的团队也会有同样出色的表现。

Q：最后请各位谈谈您对于Rykindo以及未来产品管线在海外市场的展望。

史：美国在长效针剂的临床使用经验比国内更成熟， Rykindo在美国有很大的市场潜力。此外，FDA批准是业内的一个金标准，这对于我们公司的综合能力是一个强有力的认可，有助于后续其他项目在海外的申报。我记得Rykindo的内部庆功会上孙考祥博士说过，有人认为我们这个产品批迟了，但这个产品对于公司乃至整个中国制药行业的意义是非比寻常的，因为这是第一个在美成功获批上市的复杂注射剂。Rykindo像一个开拓者，为我们未来的其他产品冲出海外奠定了很好的基础。相信通过我们的努力，最终一定会实现刘殿波董事长提出的，让专业技术服务于人类健康，让绿叶成为最受尊敬的全球领先的制药企业！

董：Rykindo在海外的上市意义深远。对于精神分裂症的治疗，国内外权威指南均推荐长效针剂作为改善患者治疗依从性预防复发的重要策略。我们相信Rykindo将为更多患者带来福音。另一方面鉴于FDA有着业界公认的最苛刻的审查标准，Rykindo在美国的上市为打开全球各个国家和地区的市场奠定了坚实的基础。我们对Rykindo在海外市场的未来充满信心。

P：Rykindo的表现将基于市场的整体发展以及未来潜在的仿制药竞争对手。我们将快速积极的将这一产品推向市场，预计将在未来几年稳步增长并达到峰值，而另一款产品LY03010预计在Rykindo达到峰值时上市，这也刚好为我们奠定了更加扎实的基础，我们有信心在LY03010这个产品上创造更大的成功。正如前面提到的，商业化的执行存在很多挑战，我们需要时间和投资并静观其变，我始终坚信Rykindo将会拥有光明的前景。