编者按：
2012年7月，在美国和新加坡工作20多年的抗体技术专家窦昌林博士回到中国，参与筹建博安生物。同年11月，博安生物立项了 Avastin®生物类似药。经过8年多的不懈努力，贝伐珠单抗注射液（博优诺®）在今年获批上市。博优诺®是国内第三个获批上市的安维汀®（Avastin®）生物类似药，也是博安生物在研产品管线中的首个获批上市的产品。博优诺®上市，进一步证实了博安生物在生物药领域的研发和生产实力，绿叶制药将以博优诺®为开篇加速推进生物药业务的全球布局。本期采访我们有幸邀请到博优诺®项目的负责人，博安生物研发总裁及首席运营官窦昌林博士，为大家介绍这一项目背后的故事。
窦昌林博士—博安生物研发总裁及首席运营官
美国纽约州立大学石溪分校博士。窦博士在国内外生物药抗体技术研究领域有30余年的丰富经验，曾任新加坡A-BIO生物制药首席技术官，Regeneron和Genentech资深科学家。
Q：窦博士您好，感谢您接受本月绿叶人专栏的采访。最近一个月以来有关博优诺®的捷报频传：从产品在华顺利获批上市，到博优诺®在全国多地开出首张处方，再到博安生物授权阿斯利康在中国县域地区的独家推广权，作为这一项目的负责人，可否请您为我们简要地从头回顾这个项目的过程和背景呢？
D: 这个项目于2012年11月立项，2021年4月获批上市，历时约8年半，整体研发进展较顺利，比立项时预计的时间表提前一年半获批上市，短于抗体药物10年的平均研发周期。项目研发历程中重要的里程碑事件包括IND提交、获批临床、完成临床研究和生产工艺验证、BLA提交、顺利通过动态和静态生产现场核查、临床研究现场检查、完成了静态和动态样品的注册检验、获批上市等。在2012年11月立项后，两年内完成所有临床前药学和非临床研究，于2014年10月提交IND申请，2016年9月获得临床试验批件；我们随即开展I、III期临床研究，同时伴随开展药学研究的工艺表征和工艺验证，全力以赴推进临床研究、药学研究提速，加强各个专业的统筹协调。申报上市时间比原计划提前了8个月，恰好规避了新版《药品注册管理办法》审评时限的延长。在等待第一轮CDE审评意见的6个月期间，进行申报资料的GAP分析，进一步反省查遗补漏，提早准备补充资料。因此可以在2020年10月收到补充资料通知时，可以非常快速地将补充资料报给CDE。科学合理地安排动态核查的高效排产计划，接到核查通知当天就启动了动态生产工作，在完成3批动态样品生产后，连夜包装发运到中检院送检。整个审评、检查、检验的注册过程充分沟通、敏捷行动，及时反馈监管机构的各项要求和疑问。总体注册时长仅为12.5个月。
Q：博优诺®作为第三个在中国获批上市的安维汀生物类似药，除了您提到的在申报上市的过程当中充分运用博安团队的技术和法规优势拼时间抢进度，也离不开博安强大的研发实力，您认为博安的研发平台的核心竞争力是什么？
D：产品的研发、注册提速不是偶然，项目的成功来自于博安生物成立以来奠定的扎实技术基础。我们核心的竞争力取决于高水平的研发能力和务实CMC开发能力。工艺研究贯穿始终，确保产品质量的一致性，团队在工艺开发放大和技术转移等方面具有很强的执行力和丰富的实战经验。
这个产品在项目不同的研发阶段先后经历了2次技术转移和场地变更。第一次是从博安生物的200L规模生产工艺转移到CMO的2000L规模生产工艺，技术转移一次性成功，且仅用了3个月时间。2018年，我曾面临一个两难的选择：1）将商业化生产场地从CMO转回博安生物将面临较大的变更和注册风险；2）委托CMO生产上市，面临极其高昂的生产制造成本。基于对产品工艺水平的把握和技术团队能力的信任，决定将生产从CMO转回博安生物，CMO的2000L转移至博安生物的2000L，一次性成功，仅工艺验证和动态检查批次加工费用就节省1亿元以上，使博优诺®未来的生产成本具备了强劲的市场竞争力。在CMO生产的5个2000L批次样品、在博安生物生产的8个2000L批次样品均100%成功。
博优诺®的快速上市，证明了我们的团队在药学研究领域的扎实功力。在技术创新方面，博安生物建立了全人抗体转基因小鼠噬菌体展示技术、双特异 T-cell Engager 技术平台、ADC技术平台。高效创新能力加上夯实的CMC能力，将双剑合璧，成为博安生物的高效研发、高效生产的核心竞争力。
Q：博优诺®的成功上市归功于整个项目组的多年辛勤付出，您如何评价团队协作对项目成功的作用。
D：这个话题提得非常好，抗体药物开发过程极为艰难，面临诸多挑战，不同专业的团队成员不仅要有个人能力，更需要在各自岗位上与其他成员合作配合，才能高效运行。抗体筛选、细胞株开发、小试工艺开发、中试工艺开发、生产放大、分析、药理毒理、药代、临床、质量、注册、销售团队作为有机整体，顺畅沟通，提前做好工作计划并严格实施，碰到问题坦诚沟通解决方案，合作是本项目成功的关键。
绿叶制药集团在1994年成立以来，在研发、生产、质量、工厂建设、政府事务等领域积累了非常好的专家团队和宝贵经验，绿叶制药集团这个强大的基石，也是博安生物高效运营的基础和保障。
Q：在团队共同推进这一项目的过程中，有什么让您记忆犹新的故事可以分享给大家吗？
D：我举两个例子，第一个发生在2017年夏天，博安正在与CMO合作生产临床样品，当时原液生产顺利，但在制剂灌装过程中出现了偏差，导致制剂产品不合格比例升高，有可能影响临床试验进度。发现问题后，我第一时间带领团队去CMO的工厂实地探讨，与CMO的制剂和质量团队开展深入沟通，分析原因，经过一系列研究和努力，圆满的关闭了偏差，保障了临床试验的顺利推进。
另外一个例子发生在III期临床试验启动之后。因为该项目的临床资源竞争非常激烈，为了解决临床研究提速问题，在2018年9月，杨总亲自莅临长白山的研发季度会议现场，组织我和李博士以及营运团队来现场办公，探讨通过跨部门协作加快临床进度的策略。在集团研发和运营等兄弟部门的大力支持下，加快了临床研究步伐，最终以全国第三名的成绩成功上市。
Q：博优诺是博安生物系列在研产品管线中首个获批上市的产品，这对博安生物及其未来产品研发管线的意义是什么？
D：博优诺成功上市证明了博安生物是一个从生物药的研发到商业化的综合性公司，其能力涵盖了药品的全生命周期，说明博安生物已经在全国数百家生物药企业中的竞争赛道中跑入前列。
中国药监局的审评审批标准非常高，尤其是生物类似药的批准要做到药学、非临床、临床和原研高度相似一致，法规已经与欧美接轨。这对博安生物是挑战更是机遇。因为我们有能力和实力推动更多的产品上市。接下来，我们将重点推动LY06006和LY01011在全球上市，以及逐渐进行研发管线中其他产品的全球战略布局。
Q：您对于博优诺及博安其他在研产品的未来规划和展望是什么？博安生物未来的全球化战略布局是什么？
D：现代制药企业发展离不开全球化战略布局，博安生物同样要走国际化发展的路线。对于博优诺，我们正在调研新兴国家市场的机会，并积极地与一些国家沟通。我刚才提到的LY06006和LY01011，正在顺利推进欧美I期临床，日本市场也已纳入到我们的开发计划之中。现在博安生物的研发管线中创新抗体占比已超过一半，无论生物类似药还是创新抗体的国际化，都是基于对每个产品的目标市场预测来制定国际化开发策略，并在产品的国内外申报过程中不断地完善开发计划。
Q：上周绿叶全球的同事们一同庆祝了集团27周年，您还在现场做了关于博优诺的主题演讲,再有三年绿叶就要迎接第30个生日了，您对于公司未来的期望是什么？
D：经过27年蓬勃发展，绿叶制药集团现在已经成为一家以全球研发、全球制造、全球市场为三大战略重心，拥有中枢神经、肿瘤等多个领域的重磅产品的国际化集团公司。
我经常提到，生物药是现代制药公司的一个非常重要发展方向，博安在已有多个重点支柱产品的基础上，从前些年也开始布局更多领域，包括细胞治疗、抗体偶联药物，以及其他的一些新技术。未来，希望这些新技术、新拓展能为集团公司带来更加多元的发展和丰厚的回报，为达成集团公司2025年成为全球50强的愿景目标做出积极贡献。希望绿叶这样一棵长青树，能有更加美好的未来。
